The Walking Dead é centrada em Rick Grimes, um oficial de polícia da pequena cidade de Cynthiana, no estado do Kentucky. Também acompanha a trajetória de sua família e uma série de outros sobreviventes que se uniram para manterem-se vivos depois que o mundo foi infestado por zumbis. Com o progresso da série, as personagens tornam-se mais desenvolvidas e suas personalidades são demonstradas sob a tensão de um apocalipse zumbi, especialmente a de Rick.

No início da série, Rick e seu parceiro Shane participam de um tiroteio e Rick é baleado, entrando em coma. Ao acordar em um hospital, ele descobre que os mortos-vivos infestam o edifício e cidade inteira está destruída e deserta. Bem, não completamente deserta afinal... Rickretorna para casa e vê que sua família não está lá, ao vagar pela rua encontra Morgan e Dwayne Jones, que lhe explicam tudo o que está acontecendo no mundo desde que que ele entrou em coma. Ao saber de Morgan que em Atlanta foi montada uma base militar de refugiados e decide partir para lá, na esperança de encontrar sua esposa Lori e seu filho Carl. Ao partir para lá ele então descobre que a base militar não mais existe e que Atlanta está repleta de zumbis. Enquanto é perseguido pelos "zumbis" alguém o puxa para um beco, então descobre-se ser um rapaz chamado Glenn, um entregador de pizzas, que faz parte de um bando de sobreviventes. Com sua ajuda, Rick consegue escapar da cidade, saltando sobre os prédios.